癌症科普书 笔记

     人体组织的复杂性来源于构筑大厦的每一块砖石——个体细胞本身。变化自下而上地发生着。（as《失控》）

     全书相当科普，前面一部分关于癌症机理的发现史，按某领域来看科学发展过程，比较有意思；后半部分关于癌症发生的六个条件，太科普，对生物类学生意义不大。本书作者Robert Weinberg发现了第一个人类原癌基因Ras和第一个抑癌基因Rb。全书分以下几个方面：

一）原癌基因发现史：
     19世纪早期，人的平均寿命为35岁，遭遇癌症概率较低。
1）致癌物质介导癌症发生：（Chapter2）
a) 化学物质致癌
     1775年，Percival Pott发现：扫烟囱且不勤于洗澡的男人，易患阴囊癌（皮肤上的杂酚焦油）——生活习惯和环境在癌症发生中的作用。
     20世纪10年代，山际克三郎在兔子耳朵上反复涂抹煤焦油：几个月后，兔子患皮肤癌。（涂抹次数多，且时间长）
     20世纪30年代，从煤焦油分离出3-甲基胆蒽、二甲苯丙蒽等致癌物。
     二战末期，化学物质使果蝇发生突变，如氮芥。

b) X射线致癌
     另一方面，1895年发现X射线后，X射线亦被认为致癌。
     20世纪30年代，Hermann Muller运用X射线产生突变果蝇。

c) Amers Test
     体细胞突变→致癌，从而引发对于当下化学物质是否致癌的探究。首先运用啮齿类动物检测化学物质的致癌强度（黄曲霉素最强）。
     20世纪70年代，Bruce Ames运用细菌，检测化学物质对细菌的致癌效应，时间短且便宜，“从煮过的咖啡到芹菜茎以及豆芽等实际中天然食品，它们都富含强力的天然诱变物质”。
     然而，Amers Test有两个缺陷：对细菌产生突变效应的物质，对哺乳类不一定起效；且不能解释石棉、酒精等通过伤害细胞，造成细胞分裂次数增多，从而加快癌变进程的致癌机理（任一位点百万次复制，仅产生一次错误）。

2）病毒介导癌症发生：（Chapter3，4）
     癌症在很早之前，便被认为是流行病症，然而该理论的软肋在于，流行病为何呈随机分布，而没有集中爆发，潜伏和携带致癌病毒成为这一派的解释。
     1909年，Peyton Rous发现可以传递癌症的病毒——Rous肉瘤病毒RSV，癌症病毒将自己的遗传信息传递到细胞，从而致癌。
     20世纪60年代，Harold Varmus, Michael Bishop分离到癌基因src(sarcoma)。
     1975年，Varmus-Bishop group发现，src是鸡本身拥有的原癌基因，受正常机体调控，被RSV窃取并成为不受调控的癌基因。

3）非诱变因素的致癌物：（Chpter6）
     石棉、酒精和雌激素等通过伤害细胞，造成细胞分裂次数增多，从而加快癌变进程。
     HBV本身不存在癌基因，然而通过慢性感染肝脏，导致肝脏持续性损伤修复，加速分裂。
     Estrogen（雌激素）促进乳腺管内壁细胞增殖，而怀孕和哺乳会抑制月经周期，晚育且一胎减弱了怀孕对月经周期、乳腺增殖的抑制，容易引发乳腺癌。（姨妈伤不起）

二）抑癌基因发现史（Chapter7）
1）抑癌基因发现
     如果癌症相关基因都能诱发癌症，则将癌症细胞+正常细胞融合，所得一定为癌症细胞（癌症性状分裂快，更占优势）。
     1975年，Henry Harris通过两种细胞融合发现，产生的细胞并非癌症细胞，正常细胞中有基因可以抑制癌症？
     20世纪80年代中期，第一个抑癌基因Rb，在视网膜神经胶质瘤中被克隆。

2）杂合性丧失loss of heterozygosity，LOH
     抑癌基因在癌症中为显性基因，一对染色体中，两个抑癌基因均突变的概率，貌似是1/10^7 X 1/10^7，然而当一个抑癌基因突变后，由于等位基因替换，有1/1000的概率将正常的抑癌基因替换为突变形式，两个等位抑癌基因突变的概率成了1/10^7 X 1/10^3。

三）癌症的六个步骤
1）癌不是一个人在战斗（Chapter5）
     如果单个基因突变导致癌症，癌症和年龄的关联就不会这么大，因此癌症应当是多步发生。然而，体外培养细胞，转入一个癌基因Src就致癌是怎么回事？
     体外永生细胞系可以任意传代而不死，已经突破了Hayflick极限，本身已发生突变，不是一个因素起作用。

2）癌症发生的六个步骤（http://en.wikipedia.org/wiki/Robert_Weinberg）：
     Self-sufficiency in growth signals （信号通路变化Chapter10）
     Insensitivity to anti-growth signals（抑癌信号Chapter11）
     Evading apoptosis （抑制细胞凋亡Chpter13）
     Limitless replicative potential （端粒酶Chapter12）
     Sustained angiogenesis （血管生成Chapter15）
     Tissue invasion and metastasis （癌细胞转移Chapter15）
     除此以外，还有DNA修复机制（Chapter9）、细胞周期调控（Chapter14）

3）一些好玩的point：
     Chapter9 DNA repair：“那些有意无意中反复经受大剂量紫外线照射的人，尽管它们的DNA修复机制任劳任怨，但是仍不能避免皮肤突变细胞的积累。”
     Chapter10 Signal Pathway：“即便培养基中没有或只有很少的血清时，多种癌细胞在培养皿中仍能生长。”（自身产生Cytokine）
     （信号级联的传递，不仅仅是从一个点到另一个点的长途跋涉，如果点与点的距离足够近，中间设置的步骤足够多，每一个点的变化迅速牵制下一个点，将长距离运输变为波的振荡，就像光波一样，传输的速度比原先机械论的看法快很多倍）
     Chapter12 Telomerase：“有些正常细胞如白细胞，它们在特定情况下也会拥有端粒酶。”（不能将端粒酶作为癌症药物靶点）
     Chapter13 Apoptosis：“胚胎的发育效率低下、浪费惊人。”“凋亡就像雕塑家的凿子，毫不留情地剔除无用的细胞。”